Диссертация

Нарушенная активность протеинкиназ лежит в основе развития множества заболеваний, вследствие чего они рассматриваются как перспективные мишени для разработки новых терапевтических подходов. Однако из-за высокой степени консервативности их АТФ‑связывающего сайта большинство ингибиторов демонстрируют низкую специфичность, что обуславливает необходимость поиска новых селективных соединений в чрезвычайно обширном химическом пространстве. По разным оценкам, оно может включать от 10^30 до 10^60 молекул, и применение традиционных методов виртуального скрининга в таких масштабах становится практически невозможным. Одним из решений этой проблемы является фрагментно-ориентированный метод, начинающийся со скрининга малых фрагментов, структурное разнообразие которых значительно меньше, и заканчивающийся их объединением в большие соединения. Также в качестве альтернативы традиционным АТФ-конкурентным ингибиторам активно исследуется класс молекул, известных как молекулярные клеи. Эти соединения способствуют формированию стабильных контактов между различными белками, в том числе протеинкиназами, и компонентами протеолитической системы, что позволяет направленно индуцировать деградацию патологически активных мишеней. Такой подход способен преодолеть ограничения, связанные с консервативностью АТФ-связывающего сайта, поскольку задействует менее консервативные участки внешней поверхности протеинкиназного домена.

В диссертации был разработан фрагментно-ориентированный метод для эффективного поиска новых ингибиторов протеинкиназ, позволяющий в кратчайшие сроки анализировать многомиллионные библиотеки соединений, полученных методами комбинаторной химии. Также предложен метод предсказания взаимного пространственного расположения компонентов тройного комплекса, включающего молекулярный клей, мишень-протеинкиназу и убиквитинлигазу E3. На основе полученных моделей была проведена оценка эффективности и селективности действия известных молекулярных клеев.

Кроме того, была создана научно-методическая база для сравнения эффективности различных вычислительных подходов, используемых при разработке протеинкиназных ингибиторов. Традиционные методы виртуального скрининга продемонстрировали ограниченную точность в предсказании биологически активных соединений; для повышения достоверности отбора кандидатов в исследование была внедрена модель машинного обучения, использующая структурные, энергетические и физико-химические дескрипторы. Модель показала высокую способность к классификации активных и неактивных соединений на ранних этапах, повышая общую результативность скрининга.