Диссертация

Открытие и интенсивные исследования молекулярных носителей системы врожденного иммунитета, в первую очередь, сигнальной системы Толл-подобных рецепторов (TLR), расширили наши представления о воспалении и позволили изучать патологические процессы на клеточном и молекулярном уровнях. Омиксные подходы открывают возможность изучать эти молекулярные характеристики в единой системе, соотносить данные белковых и липидных маркеров воспаления. В данной работе впервые объединены и представлены результаты, характеризующие омиксные исследования состава оксилипинов для изучения адаптации к действию провоспалительных стимулов и активации TLR-сигнальных путей на клеточном уровне, а также сочетание биоинформатических подходов анализа транскриптомных данных и профилей оксилипинов для идентификации потенциальных биомаркеров с целью диагностики заболеваний и поиска потенциальных молекулярных мишеней лекарственных средств в клинических исследованиях различных заболеваний человека. Комплексная характеристика ответов астроцитов при активации TLR-сигнального пути позволила впервые соотнести высвобождение про- и антивоспалительных цитокинов с высвобождением ПНЖК и образующимися из них оксилипинами, получить характеристики изменений внутриклеточных регуляторных участков (МАРК, PPAR, NF-kB), выявить связи TLR-сигнального пути с генами метаболизма гиалуроновой кислоты. Охарактеризован посттранскрипционный механизм регуляции TLR4-стимулированного ответа астроцитов, включающий ARE-связывающие белки ТТР и HuR и изменение скорости деградации мРНК провоспалительных генов. Предложены клеточные модели адаптации астроцитов к действию цитокинов, гиалуроновой кислоты, глюкозы и низким концентрациям эндотоксина. Исследование низкомолекулярных лигандов транскрипционных факторов PPAR и ингибиторов ферментов липоксигеназ выявило потенциальные регуляторы нейровоспаления в ЦНС. Клинические исследования показали, что изменение профиля оксилипинов является характеристической подписью при различных патологиях: болезни Паркинсона, болезни Вильсона-Коновалова, раке молочной железы и первичной открытоугольной глаукоме, выявляя не только наличие заболевания, но и степень его прогрессирования. Анализ транскрипционных профилей образцов рака молочной железы с использованием подходов машинного обучения (метод случайного леса) выявил ключевые гены метаболизма оксилипинов, позволяющие характеризовать молекулярные подтипы рака молочной железы.