Диссертация

Чистяков Дмитрий Викторович

Доктор наук

Статус диссертации

  
Диплом Доктор наук
  
Решение о выдаче диплома
  
Положительное заключение АК
  
На рассмотрении в АК
04.12.2024 
Положительная защита
25.09.2024 
Объявление опубликовано
18.09.2024 
Принят к защите
10.09.2024 
Заключение комиссии
20.08.2024 
Документы приняты
Тема диссертации

Омиксные подходы в изучении взаимосвязи профиля оксилипинов с изменениями системы врожденного иммунитета: клеточные модели и заболевания человека

ФИО соискателя
Чистяков Дмитрий Викторович
Степень на присвоение
Доктор наук
Дата и время защиты
04.12.2024 15:00
Место проведения защиты
119234, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 73, Факультет биоинженерии и биоинформатики, ауд. 221
Научный консультант
Сергеева Марина Глебовна
Доктор наук
Оппоненты
Шайтан Алексей Константинович
Член - корреспондент РАН Доктор наук
Пустыльняк Владимир Олегович
Доктор наук Доцент
Шеваль Евгений Валерьевич
Доктор наук
Место выполнения работы
Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского, Отдел биокинетики
Специальность
1.5.8. Математическая биология, биоинформатика
1.1.10. Биомеханика и биоинженерия
биологические науки
Диссертационный совет
Телефон совета
+7 495 939-13-57

Открытие и интенсивные исследования молекулярных носителей системы врожденного иммунитета, в первую очередь, сигнальной системы Толл-подобных рецепторов (TLR), расширили наши представления о воспалении и позволили изучать патологические процессы на клеточном и молекулярном уровнях. Омиксные подходы открывают возможность изучать эти молекулярные характеристики в единой системе, соотносить данные белковых и липидных маркеров воспаления. В данной работе впервые объединены и представлены результаты, характеризующие омиксные исследования состава оксилипинов для изучения адаптации к действию провоспалительных стимулов и активации TLR-сигнальных путей на клеточном уровне, а также сочетание биоинформатических подходов анализа транскриптомных данных и профилей оксилипинов для идентификации потенциальных биомаркеров с целью диагностики заболеваний и поиска потенциальных молекулярных мишеней лекарственных средств в клинических исследованиях различных заболеваний человека. Комплексная характеристика ответов астроцитов при активации TLR-сигнального пути позволила впервые соотнести высвобождение про- и антивоспалительных цитокинов с высвобождением ПНЖК и образующимися из них оксилипинами, получить характеристики изменений внутриклеточных регуляторных участков (МАРК, PPAR, NF-kB), выявить связи TLR-сигнального пути с генами метаболизма гиалуроновой кислоты. Охарактеризован посттранскрипционный механизм регуляции TLR4-стимулированного ответа астроцитов, включающий ARE-связывающие белки ТТР и HuR и изменение скорости деградации мРНК провоспалительных генов. Предложены клеточные модели адаптации астроцитов к действию цитокинов, гиалуроновой кислоты, глюкозы и низким концентрациям эндотоксина. Исследование низкомолекулярных лигандов транскрипционных факторов PPAR и ингибиторов ферментов липоксигеназ выявило потенциальные регуляторы нейровоспаления в ЦНС. Клинические исследования показали, что изменение профиля оксилипинов является характеристической подписью при различных патологиях: болезни Паркинсона, болезни Вильсона-Коновалова, раке молочной железы и первичной открытоугольной глаукоме, выявляя не только наличие заболевания, но и степень его прогрессирования. Анализ транскрипционных профилей образцов рака молочной железы с использованием подходов машинного обучения (метод случайного леса) выявил ключевые гены метаболизма оксилипинов, позволяющие характеризовать молекулярные подтипы рака молочной железы.