Диссертация

Хроническая ЛАГ индуцирует выраженные функциональные перестройки не только в правом, но и в левом желудочке сердца. Несмотря на снижение наполнения при ЛАГ, миокард ЛЖ демонстрирует компенсаторное усиление сократимости и скорости расслабления. Эти изменения носят адаптивный характер и направлены на поддержание сердечного выброса в условиях хронического дефицита ударного объема.

Хроническая ЛАГ приводит к существенным изменениям системной гемодинамики. В большом круге кровообращения выявлено значимое снижение способности артерий поддерживать сосудистый тонус. Впервые обнаружен феномен инверсии действия ангиотензина II (АТII): при ЛАГ он теряет способность потенцировать вазоконстрикторные ответы, что, вероятно, обусловлено изменениями в сигнальных каскадах ГМК. При ЛАГ наблюдается изменение барорецепторного рефлекса (БРР), выражающаяся в уменьшении диапазона регуляции ЧСС. Такое изменение БРР, вероятно, является результатом адаптации к длительному увеличению тонуса симпатических нервов и активации РААС.

Вазоконстрикция в легочных артериях, индуцированная гипоксией, при хронической ЛАГ приводит к существенному снижению сердечного выброса. Однако, при продолжительной ЛАГ гипоксическая вазоконстрикторная реакция (ГВР) может полностью подавляться. Подавление ГВР при ЛАГ может рассматриваться как феномен, направленный на предотвращение чрезмерного уменьшения сердечного выброса. Введение АТII вызывает парадоксальное восстановление ГВР, что свидетельствует о сохранности сократительного резерва сосудов даже на поздних стадиях патологии.

Впервые установлено, что при ЛАГ, индуцированной монокроталином, наблюдается изменение экспрессии целого спектра генов, например, ЛАГ приводит к изменению экспрессии дейодиназ и корегуляторов тиреоидной

оси в стенке артерий. Ключевым драйвером ремоделирования стенки сосудов при ЛАГ, индуцированной монокроталином, является активация аберрантного сплайсинга. Этот процесс приводят к накоплению нефункциональных вариантов белков и способствуют селекции клеток, устойчивых к апоптозу, инфильтрации сосудистой стенки иммунными клетками. Установленные молекулярные механизмы формирования ЛАГ открывают возможности для разработки т.н. «таргетной» терапии, направленной на предотвращение необратимого ремоделирования сосудистого русла.