Диссертация

Употребление алкоголя во время беременности приводит к разнообразным физиологическим и поведенческим отклонениям у потомства, объединяемым термином «нарушения фетального алкогольного спектра» (ФАСН). Хотя клинические проявления ФАСН, хорошо описаны, механизмы нарушения функций ЦНС, лежащие в их основе, до сих пор до конца не изучены. Среди актуальных не решенных на сегодняшний день задач, важное место занимает выяснение биологических основ аддиктивного поведения у детей и подростков с ФАСН во взрослом возрасте. В настоящем исследовании была проведена экспериментальная проверка гипотезы о формировании аддиктивного поведения у пренатально алкоголизированных животных, как следствия изменения функций дофаминовой и опиатной систем мозга. Показано, что пренатальное воздействие алкоголя увеличивает алкогольную мотивацию у животных, выражающуюся в повышенном потреблении этанола в модели «свободный выбор». У пренатально алкоголизированных животных наблюдается комплекс выраженных изменений поведения, направленных в сторону формирования так называемого «поведения риска». При этом острое введение раствора этанола пренатально алкоголизированным крысам перед помещением в новую стрессогенную среду (тест «темная/светлая камера») имело более выраженный седативный эффект по сравнению с контрольной группой. Анализ уровня мРНК ключевых белков дофаминовой и опиатной систем в основных структурных областях нейронального контура, вовлеченного в механизмы формирования зависимости от алкоголя, показал выраженные нарушения экспрессии мРНК дофаминовых D2 ауторецепторов и опиатных (мю- и каппа-) рецепторов в среднем мозге и постсинаптических D1 и D2 рецепторов в стриатуме пренатально алкоголизированных животных. Дисфункция дофаминовой мезолимбической системы может быть связана также с нарушением процессов везикулярного транспорта: было показано достоверное снижение уровня мРНК синаптических белков VAMP2 и α-синуклеина в среднем мозге пренатально алкоголизированных животных. Подавление экспрессии генов может быть связано с гиперметилированием их промоторных областей. Изучение уровня мРНК метилтрансфераз показало повышение уровня мРНК ДНК-метилтрансферазы 1-го подтипа (DNMT1) в стриатуме пренатально алкоголизированных животных. Так как DNMT1 является поддерживающей паттерн метилирования сайтов материнской ДНК, ее повышенная транскрипционная активность в стриатуме может лежать в основе снижения экспрессии генов дофаминовой нейротрансмиссии в этой области мозга пренатально алкоголизированных животных.