Диссертация

Работа посвящена изучению роли 5’ нетранслируемых областей мРНК в регуляции трансляции у эукариот. Так, были изучены молекулярные механизмы функционирования IRES элементов I (полиовирус) и II (FMDV) типа. Было показано, что инициация трансляции на втором AUG кодоне IRES элемента FMDV протекает по механизму сканирования, и требует тех же факторов инициации и ITAF, что и инициация на AUG1, за исключением фактора инициации eIF1 - полученный результат проливает свет на эволюционно консервативное присутствие двух стартовых кодонов в мРНК вирусов с IRES элементом II типа. Обнаружено, что GARS связывается со шпилечной структурой в домене V IRES элемента полиовируса за счет узнавания последовательности, напоминающей антикодоновую петлю глициловой тРНК. Связывание GARS с IRES элементом полиовируса стимулирует образование 48S инициаторого комплекса. Открытие данного белкового фактора имеет не только теоретическую, но и потенциальную практическую значимость, поскольку открывает возможность разработки лекарственных препаратов, направленных на специфическое подавление взаимодействия GARS с IRES элементом. Предложена новая концепцию энхансеров кеп-независимой трансляции в 5’НТО клеточных мРНК (CITE). Данная теория предлагает новый механизм инициации трансляции у эукариот, который объясняет дифференциальную регуляцию трансляции мРНК в стрессовых условиях без участия IRES элементов. Кроме того, с помощью рибосомного профайлинга и репортерных конструкций исследована роль инициаторых кодонов в 5’НТО клеточных мРНК в регуляции трансляции при стрессовых воздействиях, таких как удаление кислорода и глюкозы и окислительный стресс. Предложена модель регуляции трансляции при стрессе, основанная на столкновении сканирующих и элонгирующих рибосом. Полученные результаты существенно расширяют понимание о том, как 5’НТО вовлечены в регуляцию белкового синтеза