Диссертация

Учитывая большой потенциал производных оксиндола, разработка подходов к синтезу новых соединений, обладающих селективностью по отношению к различным мишеням, и, соответственно, применимых в терапии различных заболеваний, их синтез и изучение биологической активности является актуальной задачей. Целью работы является поиск новых селективных лигандов хинонредуктазы 2 и киназы-3β гликоген синтазы на основе 2-оксиндола в качестве потенциальных лекарственных средств с использованием методов молекулярного моделирования, разработка стратегии их синтеза, синтез и изучение биологической активности полученных соединений in vitro и in vivo. Разработана и успешно опробована общая стратегия синтеза 5-, 7-амино- и 5,7-диамино-замещенных производных оксиндола. Это в значительной степени расширяет возможности для модификаций бензольного кольца оксиндола и для поиска новых биологически активных соединений на их основе. Осуществлен синтез библиотеки производных оксиндола, включающей 78 новых соединений. Изучена биологическая активность полученных соединений in vitro для лигандов GSK3β и in vivo для лигандов QR2 и GSK3β. А именно, для 3-алкил-замещенных производных оксиндола (лиганды QR2) изучена способность снижать внутриглазное давление; для 3-арил-замещенных производных (лиганды GSK3β) – изучено их взаимодействие непосредственно с мишенью, а также на модельных животных показана принципиальная возможность их использования в терапии диабета 2-го типа. Обнаружен также антиоксидантный эффект 3-алкил-производных оксиндола. Для ряда лигандов GSK3β показано отсутствие токсичности к мононуклеарным клеткам периферической крови, что открывает возможность использования соединений данного ряда в качестве потенциальных противодиабетических препаратов.