Диссертация

Тучные клетки представляют собой многофункциональные иммунные клетки, участвующие в реализации врожденного и адаптивного иммунитета, а также в развитии аллергических и воспалительных заболеваний. Важную роль в регуляции их функциональной активности играют митохондрии, обеспечивающие энергетические потребности клетки и участвующие в передаче внутриклеточных сигналов. Вместе с тем механизмы взаимосвязи изменения морфологии митохондрий, ассоциированных с аутофагией сигнальных путей и FcεRI-зависимой активации тучных клеток остаются недостаточно изученными. В связи с этим актуальным является исследование роли митохондрий и компонентов аутофагического сигналинга в регуляции FcεRI-зависимой дегрануляции и продукции цитокинов, а также оценка перспектив фармакологической модуляции данных процессов.

В настоящей работе исследованы изменения морфофункционального состояния митохондрий при FcεRI-зависимой активации клеток линии RBL-2H3, а также влияние митохондриально-направленных соединений и модуляторов ассоциированных с аутофагией сигнальных путей на функциональный ответ тучных клеток. Показано, что FcεRI-зависимая активация тучных клеток сопровождается обратимой фрагментацией митохондрий, изменениями их трансмембранного потенциала, содержания АТФ и продукции активных форм кислорода. Установлено, что соединения SkQ1, C12TPP, Mitocur-1 и Mitocur-3 подавляют дегрануляцию, а фармакологическая модуляция ULK1/2-, PI3K-, mTOR- и AMPK-зависимых сигнальных путей дифференцированно влияет на дегрануляцию и продукцию цитокинов. Выявлено также, что разобщитель окислительного фосфорилирования и митохондриального дыхания FCCP подавляет активацию тучных клеток и снижает выраженность отдельных проявлений аллергического воспаления в экспериментальных моделях in vivo. Полученные результаты расширяют представления о роли митохондрий и ассоциированных с аутофагией сигнальных механизмов в регуляции функций тучных клеток и обозначают перспективы дальнейшего изучения потенциальных подходов к фармакологической коррекции аллергических заболеваний.