Диссертация

В настоящей работе проведен сравнительный анализ влияния продуктов созревания нейротрофина мозга на нервно-мышечную передачу. Установлено, что проBDNF не способен вызывать быстрых изменений квантовой секреции АХ, несмотря на его высокое содержание в мышцах [Aby et al., 2021]. Продомен BDNF выступает активным регулятором нервно-мышечной передачи и функциональным антагонистом BDNF – в наномолярной концентрации он комплексно тормозит квантовую секрецию АХ на пресинаптическом уровне. Охарактеризован уникальный механизм действия продомена BDNF в НМС: активация комплекса p75/сортилин → запуск сигнального пути RhoA-ROCK-PTEN → K+-каналы GIRK и SK. На уровне PTEN происходит разделение сигнального пути на активацию GIRK и SK. Активация GIRK требует функционирования паннексонов (как невезикулярного источника АТФ), эндогенной активности аденозиновых А1-рецепторов, обеспечивающих GIRK Giβγ, и повышения уровеня PIP2 под действием PTEN. Активация SK обеспечивается РиP-зависимым выбросом Са2+ из депо. Тормозное действие продомена BDNF инвертируется на усиливающее вызванную секрецию АХ (за счет растормаживания Са2+-каналов L-типа) при двойном блокировании GIRK и SK или гиперактивации PLC, снижающей уровень PIP2. Впервые показано, что активация PAR1 вызывает сочетанный выброс BDNF и его продомена, с доминированием потенцирующего влияния BDNF за счет активации PI3K. Определена внутриклеточная локализация процессинга проBDNF в НМС и необходимость участия в нём фурина.

Следовательно, эндогенные продукты созревания BDNF могут появляться в синаптической щели, что позволяет отнести не только зрелый BDNF, но и его продомен к числу сигнальных молекул, обеспечивающих тонкий контроль нервно-мышечной передачи.