Диссертация

Видеотрансляция защиты будет доступна на сайте биологического факультета МГУ: https://bio.msu.ru. Задать вопросы соискателю, в соответствии с процедурой, а также направить запрос на подключение во время научной дискуссии можно ученому секретарю в течение заседания по защите на адрес электронной почты диссертационного совета.

АННОТАЦИЯ:

Диссертационное исследование посвящено раскрытию молекулярных и иммунологических аспектов влияния опухолевого микроокружения на рост и развитие первичных и метастатических злокачественных новообразований (ЗНО). Актуальность темы обусловлена ростом заболеваемости ЗНО, ограниченными возможностями лечения метастазов и необходимостью поиска новых терапевтических мишеней. Целью работы является раскрытие молекулярные и иммунологические аспекты влияния опухолевого микроокружения на рост и развитие первичных и метастатических опухолей. Задачи включают изучение состава и ремоделирования внеклеточного матрикса (ВКМ), роли ключевых популяций иммунных клеток, а также оценку микробиома при раке легкого. Использованы современные методы исследования, включая протеомный анализ, масс-спектрометрия, секвенирование РНК (bulk и single-cell), секвенирование гена 16S рРНК, in vitro и in vivo модели, биоинформатический анализ (TCGA, GEO).

Показано, что лучевая терапия вызывает ремоделирование ВКМ и усиливает инфильтрацию опухоли иммуносупрессивными макрофагами, при этом таргетирование M-CSF антителами подавляет иммуносупрессию. Выявлены прогностические сигнатуры генов ВКМ, ассоциированные с неблагоприятным исходом при аденокарциномах легкого, желудка, толстой кишки и яичников. Установлена роль ламинина-511 и LAMA5 в ангиогенезе и метастазировании; экспрессия LAMA5 индуцируется TNF, а нокдаун гена снижает число метастатических очагов. Описан механизм химиорезистентности через YAP1 и COX-2. В иммунном микроокружении: макрофаги активируют ERK1/2 в опухолевых клетках; нейтрофилы стимулируют ангиогенез через FGF-2; витамин Е активирует дендритные клетки и усиливает эффект ингибиторов иммунных контрольных точек; астроциты через ось emilin-1–CDK5–Irf2bp1 подавляют экспрессию MHC-I и CD8+ Т-клеточный ответ. Микробиом нижних дыхательных путей при раке легкого достоверно отличается от здоровых и зависит от статуса курения.

Впервые выявлены указанные молекулярные и иммунологические механизмы, предложены новые терапевтические мишени (YAP1, COX-2, CDK5, emilin-1, M-CSF, FGF-2, ламинин-511) и прогностические биомаркеры. Были обоснованы подходы к комбинированной терапии, включая использование витамина Е, росковитина, целекоксиба, протопорфирина IX и блокирующих антител. Таким образом, опухолевое микроокружение представляет собой динамичную систему, целенаправленное воздействие на компоненты которой способно подавить проопухолевые механизмы и повысить эффективность существующих методов лечения.