Диссертация

Актуальность темы. Разработка методов получения новых органических производных с противоопухолевой активностью является важной задачей для решения проблемы резистентности опухолей к лекарственным средствам. Фрагменты пирокатехина, характеризующиеся высокой окислительно-восстановительной активностью и способностью участвовать в генерации активных форм кислорода, а также возможностью хелатировать ионы металлов, часто встречаются в структуре природных противоопухолевых соединений. Ряд производных имидазолидин- и тиазолидидин-4-онов также проявляют высокую противоопухолевую активность. С учетом этого, объединение фрагментов пирокатехина и имидазолидин- или тиазолидин-4-она в составе одной молекулы с целью использования их синергетического эффекта для разработки потенциальных соединений с противоопухолевым действием представляется актуальной задачей органической химии. Степень разработанности темы. Несмотря на наличие классических препаративных методов синтеза имидазолидин- и тиазолидин-4-онов, их производные, содержащих пирокатехиновые фрагменты, к настоящему времени описаны на единичных примерах. Основная трудность в синтезе таких соединений заключается в нестабильности пирокатехинового фрагмента при проведении реакций с производными имидазолидин- и тиазолидин-4-онов в стандартных условиях реакций конденсации, что требует существенного изменения методов проведения таких реакций и оптимизации их условий. Систематические исследования биологической активности конъюгатов пирокатехинов с имидазолидин- и тиазолидин-4-онами в настоящее время отсутствуют в литературе. Цель исследования. Разработка методов получения производных имидазолидин-4-онов и тиазолидин-4-онов, содержащих пирокатехиновые фрагменты и оценка их цитотоксической активности. Задачи исследования. (1) Разработка методов получения производных пирокатехина с защитными группами при атомах кислорода, обеспечивающими устойчивость соединений в последующих реакциях конденсации с производными имидазолидин-4-онов и тиазолидин-4-онов. (2) Разработка эффективных методов синтеза производных имидазолидин-4-она и тиазолидин-4-она с пирокатехиновыми фрагментами. (3) Исследование биологической активности полученных соединений, определение цитотоксичности in vitro. Объект и предмет исследования. Объектами исследования являлись новые производные имидазолидин-4- и тиазолидин-4-она, имеющие в своей структуре пирокатехиновые фрагменты. Предметом исследования являлись методы получения данных соединений и исследование их биологической активности. Научная новизна. (1) Предложены методы получения новых стабильных производных пирокатехина с защитными группами при фенольных фрагментах. (2) Разработаны методы получения производных имидазолидин- и тиазолидин-4-она, содержащих защищенные пирокатехиновые фрагменты. (3) Реализованы синтетические подходы к получению производных имидазолидин-4- и тиазолидин-4-она, содержащих пирокатехиновые фрагменты со свободными гидроксильными группами. (4) Среди полученных конъюгатов пирокатехинов с имидазолидин-4- и тиазолидин-4-онами выявлены соединения с наибольшей цитотоксической активностью. Теоретическая и практическая значимость. Получена серия неизвестных ранее стабильных производных пирокатехина. Впервые разработаны методы получения новых стабильных производных пирокатехина и конъюгатов, содержащих фрагменты пирокатехина и имидазолидин-4- или тиазолидин-4-она. Предложен препаративный метод удаления защитных ацетальных групп с фенольных фрагментов пирокатехина в полученных имидазолон-пирокатехиновым конъюгатах. Среди полученных соединений выявлены соединения-лидеры, перспективные для разработки новых противоопухолевых препаратов. Методы исследования. Методология исследования включала предварительный анализ литературы, органический синтез, оптимизацию условий разработанных реакций, идентификацию структуры полученных соединений с использованием комплекса физико-химических методов (ЯМР, ИК, масс-спектрометрия, РСА), проведение скрининга цитотоксичности in vitro (МТТ-тест). Положения, выносимые на защиту: (1) Стабильные пирокатехинкарбальдегиды, содержащие трет-бутильные группы в бензольном кольце и алкильные или ацетальные защитные группы при фенольных гидроксильных группах, могут быть получены исходя из пирокатехина в 3 синтетические стадии, включающие реакции С- и О-алкилирования и формилирования. (2) Производные имидазолидин-4- и тиазолидин-4-она, содержащие пирокатехиновые фрагменты, могут быть получены реакциями конденсации соответствующих 5-незамещенных гетероциклов с защищенными по атомам кислорода производными пирокатехинкарбальдегида. (3) Удаление защитных ацетальных групп с атомов кислорода пирокатехинового фрагмента в конъюгатах имидазолидин-4- и тиазолидин-4-онов с защищенными пирокатехинами может быть проведено действием трибромида бора. (4) Некоторые конъюгаты пирокатехинов с имидазолидин-4- и тиазолидин-4-онами обладают повышенной цитотоксической активностью по сравнению с соответствующими имидазолидин-4- и тиазолидин-4-онами, не содержащими пирокатехинового фрагмента. Степень достоверности. Полученных результатов подтверждается их воспроизводимостью, применением современных спектроскопических и спектрометрических методов анализа, сопоставлением экспериментальных данных с литературными источниками, а также публикацией основных результатов исследования в ведущих рецензируемых научных изданиях.