Диссертация

Видеотрансляция защиты будет доступна на сайте биологического факультета МГУ: https://bio.msu.ru. Задать вопросы соискателю, в соответствии с процедурой, а также направить запрос на подключение во время научной дискуссии можно ученому секретарю в течение заседания по защите на адрес электронной почты диссертационного совета.

АННОТАЦИЯ:

В настоящее время фиброз-ассоциированные заболевания являются причиной почти пятой части всех случаев смертности в мире. В контексте развития таких заболеваний фиброз представляет собой патологический процесс, при котором здоровая ткань замещается соединительной, что способно приводить к утрате тканями и органами своих функций. Ключевым патогенетическим звеном развития фиброза большинства тканей является избыточное образование миофибробластов – клеток, вносящих ключевой вклад в формирование рубцовой ткани – из резидентных фибробластов. В связи с этим, поиск механизмов регуляции диффференцировки фибробластов в миофибробласты представляет собой важную задачу современной биологиии и биомедицины.

Мезенхимные стволовые клетки (МСК), согласно последним данным, играют важнейшую роль в регуляции и координации всех клеточных процессов, происходящих в строме. При этом значительная часть данных эффектов МСК обусловлена продукцией ими растворимых белковых факторов. Показано, что белки, секретируемые МСК, способны стимулировать ангиогенез и прорастание нейритов, регулировать функционирование иммунных клеток, формировать и ремоделировать внеклеточный матрикс. Данные литературы свидетельствуют о том, что МСК за счёт паракринных механизмов способны также препятствовать избыточному образованию миофибробластов из фибробластов, однако роль растворимых белковых факторов, секретируемых МСК, в этом процессе не установлена. В связи с этим, актуальной задачей является исследование роли растворимых белковых факторов, секретируемых МСК, в регуляции процесса дифференцировки фибробластов в миофибробласты, а также изучение механизмов этого влияния.

В настоящей работе впервые был проведён сравнительный протеомный анализ фракций секретома МСК, различающихся по способности препятствовать дифференцировке фибробластов в миофибробласты in vitro, и установлены белки, потенциально вносящие вклад в различие биологических эффектов данных фракций. Обнаружено, что фракция растворимых белковых факторов секретома МСК обогащена регуляторами сигнальных путей Wnt, TGF-beta и Notch, и что данная фракция подавляет канонический сигнальный путь Wnt в фибробластах. Установлено, что белок DKK3 в составе фракции растворимых белковых факторов, секретируемых МСК, необходим для подавления данной фракцией канонического сигнального пути Wnt в фибробластах, а также для подавления дифференцировки фибробластов в миофибробласты. Также впервые показано, что тотальная фракция секретома МСК активирует сигнальный путь NF-?B в фибробластах. Полученные в данной работе результаты указывают на необходимость контроля в составе секретома МСК компонентов, активирующих в клетках-мишенях провоспалительные сигнальные пути, что особенно важно при разработке терапевтических подходов с использованием секретома этих клеток. Результаты исследования могут быть использованы для разработки новых подходов к лечению заболеваний, ключевым звеном патогенеза которых является дифференцировка фибробластов в миофибробласты, таких как фиброзирующие заболевания, а также некоторых заболеваний, связанных с образованием хронических язв.