Диссертация

Данная диссертационная работа была посвящена изучению ключевых механизмов ОПП с целью поиска потенциальных подходов к нефропротекции. Поскольку ОПП может происходить при различных патологических стимулах в работе было проанализировано несколько экспериментальных моделей, которые могут помочь охарактеризовать почечное повреждение с различных сторон. Роль воспалительных процессов была проанализирована при ишемии/реперфузии почки и при развитии системного воспаления. А для изучения локальной ишемии почки был разработан новый экспериментальный подход к моделированию повреждения почки, основанный на фотоиндуцированном тромбозе. Разработанная модель ишемии почек, вызванной фототромбозом, позволили получить воспроизводимую область повреждения с предсказуемым расположением и разграничением между поврежденными и здоровыми тканями, и исследовать процессы регенерации, воспаления и фиброза, происходящие в этой зоне. Было выявлено выраженное нарушение морфологии почечной ткани, изменение проницаемости сосудов, повышение пролиферации клеток на границе поврежденной и здоровой ткани, а также провоспалительные изменения. Дальнейшее изучение роли воспаления в модели ишемии/реперфузии почки выявили повышение уровней провоспалительных цитокинов, сопровождающееся инфильтрацией иммунных клеток. В этих условиях применение противоспалительного соединения синаптамида, структурного аналога эндогенного лиганда каннабиноидного рецептора анандамида, приводило к снижению экспрессии цитокинов IL-1β и TGFβ1 в почечной ткани и в иммунных клетках, инфильтрирующих почечную ткань после ишемии. Предложен механизм реализации этого эффекта синаптамида через рецептор GPR110 на нейтрофилах. Универсальность роли воспалительного ответа в развитии ОПП продемонстрирована на модели системного воспаления у неонатальных крыс и в дальнейшем подтверждена на клиническом материале у новорожденных детей с признаками сепсиса. Показано развитие ОПП у новорожденных с признаками сепсиса и впервые изучено влияние терапии антибиотиками на течение ОПП при системном воспалении. Выявлены антибиотики, оказывавшие благоприятное влияние на функцию почек и снижавшие маркеры ОПП, и наоборот, повышавшие тяжесть ОПП при сепсисе, что имеет важное клиническое значение. Таким образом, данная диссертационная работа представляет собой комплексное исследование механизмов ОПП различного генеза, выявление универсальных механизмов развития и потенциальных нефропротекторных стратегий.