Диссертация

Тюрин-Kузьмин Пeтр Алексеевич

Доктор наук

Статус диссертации

  
Диплом Доктор наук
  
Решение о выдаче диплома
  
Положительное заключение АК
  
На рассмотрении в АК
27.05.2024 
Положительная защита
15.03.2024 
Объявление опубликовано
06.03.2024 
Принят к защите
04.03.2024 
Заключение комиссии
20.02.2024 
Документы приняты
ФИО соискателя
Тюрин-Kузьмин Пeтр Алексеевич
Степень на присвоение
Доктор наук
Дата и время защиты
27.05.2024 15:30
Место проведения защиты
119234, г. Москва, Ленинские горы, д. 1, стр.12, биологический факультет, аудитория М-1
Научный консультант
Ткачук Всеволод Арсеньевич
Академик РАН Доктор наук Профессор
Оппоненты
Тарасова Ольга Сергеевна
Доктор наук Доцент
Шестопалов Александр Вячеславович
Доктор наук Профессор
Авдонин Павел Владимирович
Доктор наук Профессор
Ученое звание
Доцент
Место выполнения работы
Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Факультет фундаментальной медицины, Кафедра биохимии и регенеративной биомедицины
Специальность
1.5.5. Физиология человека и животных
биологические науки
Диссертационный совет
Телефон совета
+7 495 939-46-04

Диссертационная работа посвящена выяснению молекулярных механизмов адренергической регуляции выбора направления дифференцировки постнатальных мультипотентных стромальных клеток (МСК) человека. В работе установлены механизмы поэтапного изменения функционального состояния стволовых клеток, при которых происходит выбор направления дифференцировки. Показано, что на первом этапе активации МСК переходили в особое функциональное состояние, в котором клетка готова воспринимать сигнал, направляющий ее в дифференцировку. Это транзиторное функциональное состояние мы назвали инициированным состоянием. В нем клетки характеризовались измененной восприимчивостью к гормональным стимулам. Например, в нем клетки обладали сниженной чувствительностью к агонистам β-АР, которые являются ключевыми сенсорами катехоламинов в покоящемся базальном состоянии стволовой клетки. В то же время в инициированном состоянии клетки оказывались сенситизированы к α1-агонистам. Суммарно, это приводило к повышенной чувствительности МСК к норадреналину, причем активируемые сигнальные каскады переключались с цАМФ-зависимых на Са2+-зависимые. Сигналы, переводящие МСК в инициированное состояние, по аналогии с эмбриональным развитием, можно характеризовать как пермиссивные. Таким пермиссивным сигналом выступала стимуляция β3-АР, но, вероятно, существуют и другие пермиссивные сигналы для МСК. Например, при направлении МСК в дифференцировку в белые адипоциты или же в миофибробласты в профиброзном окружении β3-АР не активировались, но клетки переходили в инициированное состояние, из которого далее в дифференцировку. Далее, находясь в инициированном состоянии, МСК получали возможность воспринимать инструктивный сигнал, который и определял итоговое направление дифференцировки. Без получения инструктивного сигнала стволовая клетка возвращалась из инициированного состояния в базальное с возвращением гормональной чувствительности к исходной через 24-48 часов. Инструктивным сигналом для контрактильной дифференцировки являлась α1A-АР-зависимая кальциевая сигнализация. Воздействие инсулина на МСК приводило к их дифференцировке в направлении белых адипоцитов. А вот если на клетках, инициированных воздействием β3-агониста, сперва простимулировать вышедшие на поверхность α1А-АР, а затем подействовать инсулином, то они коммитировались в направлении бежевых адипоцитов. Важный вывод, который можно сделать из полученных результатов, это то, что сигналом для выбора МСК направления дифференцировки являлся не какой-то отдельный гормональный стимул и даже не просто комбинация стимулов, а комбинация стимулов, действующая в определенной последовательности. Если α1-агонист действовал перед или даже вместе с β-агонистом, а также с отличным от требуемого временным интервалом, то коммитирования в контрактильный фенотип и в бежевую дифференцировку не происходило, поскольку клетки не успевали пройти инициирование и наработать α1А-АР. После воздействия каждого предыдущего стимула в требуемой последовательности стволовая клетка меняла свое функциональное состояние, приобретая способность воспринять следующий сигнал. Таким образом, на ранних этапах активации МСК выбирали направление дифференцировки путем перехода в особое функциональное инициированное состояние, в котором уже воспринимали инструктивный сигнал. Инструктивным сигналом для МСК являлась комбинация и последовательность действующих с определенными временными интервалами гормональных стимулов.

# Название Размер
1 Заключение по диссертации 763 KB
2 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 1 MB
3 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 636 KB
4 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 1 MB
5 Диссертация 13 MB
6 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 595 KB
7 Автореферат 4 MB
8 Отзыв официального оппонента 737 KB
9 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 561 KB
10 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 87 KB
11 Отзыв научного руководителя (консультанта) 137 KB
12 Сведения об официальных оппонентах, включая публикации 293 KB
13 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 905 KB
14 Отзыв официального оппонента 993 KB
15 Отзыв официального оппонента 1 MB
16 Протокол приема диссертации к защите 56 KB
17 Сведения о научных руководителях (консультантах) 119 KB
18 Дополнительный отзыв на диссертацию или реферат 2 MB