Диссертация

В настоящей работе впервые продемонстрирована способность α-МСГ и АКТГ4-10 при периферическом введении ослаблять ангедонию у лабораторных животных в экспериментальной воспалительной модели депрессии. Подобный эффект свойственен клинически применяемым антидепрессантам. Результаты представленной работы свидетельствуют о том, что N-концевые фрагменты АКТГ проявляют антидепрессантоподобные эффекты. Нами впервые показано, что периферическое введение α-МСГ и АКТГ4-10 приводит к увеличению экспрессии мРНК BDNF, GR и mPGES-1 в гиппокампе крысы. Учитывая, что увеличение экспрессии мРНК GR и mPGES-1 приводит к последующему увеличению экспрессии мРНК BDNF, можно предположить, что исследуемые меланокортины оказывают антидепрессантные эффекты BDNF-зависимым способом. Подобные эффекты на экспрессию мРНК BDNF и GR также характерны для антидепрессантов. Нами показана способность фрагмента АКТГ4-10 ослаблять воспалительный ответ при низкодозовой эндотоксемии, что подтверждается снижением уровня одного из ключевых провоспалительных цитокинов TNF-α. Полученные в ходе работы результаты свидетельствуют о способности фрагмента АКТГ4-10 ослаблять также активацию ГГНС, что выражается в снижении уровня циркулирующего кортикостерона. На основании полученных данных можно предполагать, что исследуемые пептиды подавляют активность ГГНС на уровне гипоталамуса и гиппокампа. Полученные в данной работе результаты об эффектах агониста (АКТГ4-10) и антагониста/агониста (SHU 9119) различных подтипов меланокортиновых рецепторов, дают возможность предполагать, что наблюдаемые эффекты фрагментов АКТГ на иммунную и нейроэндокринную систему опосредуются через третий тип меланокортиновых рецепторов MC3R. Полученные результаты указывают на то, что N-концевые фрагменты АКТГ или их аналоги могут найти применение в клинической практике при лечении различных патологий с воспалительным компонентом. В связи с тем, что многие психические и нейродегенеративные заболевания характеризуются подавлением нейрогенеза и нарушением процессов синаптической пластичности, важное значение приобретает способность изучаемых пептидов при периферическом введении стимулировать экспрессию в мозге нейротрофических факторов. Клинические и экспериментальные данные показывают, что в основе патофизиологии депрессии лежат нарушения в функционировании нервной, иммунной и нейроэндокринной систем. Способность меланокортинов оказывать противовоспалительные эффекты, регулировать активность ГГНС и влиять на уровень BDNF свидетельствует об их потенциальной способности оказывать антидепрессантные эффекты. Одновременная нормализация уровней провоспалительных цитокинов, кортизола и BDNF при введении меланокортинов депрессивным пациентам, может приводить к более эффективной нормализации состояния. Результаты настоящей работы углубляют наше понимание в области механизмов действия меланокортинов на иммунную, нервную и нейроэндокринную системы и свидетельствуют о наличии у агонистов/антагонистов меланокортиновых рецепторов потенциала в качестве терапевтических препаратов, направленных на лечение патологий, характеризующихся нарушением функционирования нервной, иммунной и нейроэндокринной систем, к которым, в том числе, относится и депрессия.