Диссертация

Видеотрансляция защиты будет доступна на сайте Биологического факультета МГУ: https://bio.msu.ru. Задать вопросы соискателю, в соответствии с процедурой, а также направить запрос на подключение во время научной дискуссии можно ученому секретарю в течение заседания по защите на адрес электронной почты диссертационного совета. АННОТАЦИЯ: Объектом и предметом исследования являются белки теплового шока, их протективные и иммуномодулирующие эффекты в патогенезе и иммунотерапии лимфомы, а также их потенциальное использование в качестве биомаркеров рака. Целью настоящей работы являлось изучение молекулярных шаперонов семейства HSP и ко-шаперонов в патогенезе и иммунотерапии лимфомы. Для исследования взаимодействия доменов HSP70 в закрытой и открытой формах с различными иммунными рецепторами, был проведен молекулярный докинг. Для обнаружения критических белков HSP в раковых заболеваниях, были проанализированы данные 231 раковых больных и доноров с помощью алгоритмов машинного обучения. Для изучения свойств белка HSP70, была сконструирована плазмида, кодирующая HSP70, и подобраны оптимальные условия для выделения рекомбинантного белка HSP70. Для изучения роли HSP в иммунных клетках, в исследование были включены только первичные пациенты с определенными типами лимфом. Для изучения роли HSP в иммунотерапии лимфомы, в исследование были включены пациенты с рецидивной или рефрактерной (р/р) формой лимфомы. В ходе работы использовались различные методы, такие как проточная цитофлуориметрия, ПЦР, SDS-PAGE, Вестерн-блоттинг, выделение, культивирование, активация различных видов иммунных клеток периферической крови и костного мозга, а также in vitro анализы (анализ дегрануляции и секреции цитокинов).В ходе работы, был разработан метод по выявлению ключевых и потенциально диагностически значимых HSP биомаркеров рака. Разработанный метод был опубликован в специальной секции «Внедрение технологий искусственного интеллекта и машинного обучения в медицину» журнала Frontiers in Medicine (2021). Впервые было показано, что В лимфоциты имеют повышенное содержание HSP90β и STIP1 у пациентов с лимфомой, в то время как блокировка PD-1 приводила к изменению внутриклеточного и внеклеточного пула HSP90 в лимфоцитах пациентов с резистентной формой лимфомы Ходжкина. Впервые было установлено, что у пациентов с В - клеточной лимфомой нарушено содержание внутриклеточных и внеклеточных HSP, иммунных контрольных точек (PD-1, CTLA-4) и STAT3 в активированных Т клетках. Кроме того, было показано, что блокировка HSP90 специфично ингибирует дегрануляцию NK клеток и продукцию IFNγ, тогда как комбинированная блокировка HSP90 и иммунных контрольных точек влияет на дегрануляцию активированных CD4+ и CD8+ Т клеток у пациентов с В - клеточными лимфомами.