Диссертация

Работа посвящена созданию новых и модификации существующих методов виртуального скрининга, использующих машинное обучение и представляющих интерес для поиска биологически активных веществ. Изучено применение методов машинного обучения к задаче повышения скринингового потенциала оценочной функции докинга в отношении танкиразы. Кроме того, используя для описания траекторий молекулярной динамики многомерных временных рядов, были обучены регрессионные модели машинного обучения, связывающие динамику лиганд-белкового комплекса и активность. Проведен виртуальный скрининг 1,7 миллиона органических соединений с использованием разработанных мишень-специфических оценочных функций. Последующее биологическое тестирование отобранных 36 соединений выявило 11 новых ингибиторов, IC50 для которых лежит в интервале от 10 мкМ до 10 нМ. Ретроспективный анализ результатов виртуального скрининга ингибиторов танкиразы показал ограниченную применимость оценочных функций общего назначения и разработанных классификационных мишень-ориентированных моделей для ранжирования сходных ингибиторов по значению активности. Продемонстрирована применимость метода возмущений свободной энергии (FEP) для предсказания различий в энергии связывания структурно близких соединений.