Диссертация

Болезнь Паркинсона, при которой патологическая агрегация альфа-синуклеина происходит в дофаминергических нейронах черной субстанции с формированием телец Леви, является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием человека после болезни Альцгеймера. В то время как нарушение энергетического метаболизма митохондрий при синуклеинопатиях широко освещено в литературе, меньше известно о нарушениях метаболизма глюкозы. Целью данной работы являлось исследование взаимодействия ггликолитического фермента лицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (ГАФД) с различными формами альфа-синуклеина, образующимися в ходе его амилоидной агрегации, возможных последствий этого взаимодействия для гликолитических процессов при синуклеинопатиях и потенциальных путей предотвращения этого взаимодействия. Показано, что in vitro олигомеры альфа-синуклеина инактивируют ГАФД, содержащую частично окисленный остаток цистеина активного центра, сильнее, чем мономеры альфа-синуклеина, а фибриллы не оказывают инактивирующего действия. Активность ГАФД понижена в лизатах клеток нейробластомы SH-SY5Y с транзиентной продукцией альфа-синуклеина A53T и со стабильно повышенной продукцией альфа-синуклеина дикого типа или A53T, что коррелирует с наличием тиофлавин S-позитивных амилоидных агрегатов в клетках. При этом продукция лактата и поглощение глюкозы снижены при стабильно повышенной продукции α-синуклеина. Впервые установлено, что производные гидроксикоричной кислоты 3-метокси-4-ацетамидоксикоричная и 3,4-диметоксикоричная кислота препятствуют фибриллизации альфа-синуклеина. При этом продемонстрировано отсутствие связывания данных лигандов с мономерной формой альфа-синуклеина, то есть уточнен механизм ингибирования фибриллизации, согласно которому данные производные предотвращают фибриллизацию на этапах агрегации, следующих за стадией мономера, стимулируя образование мелких аморфных агрегатов.