Диссертация

Тромбин — ключевой фермент каскада свертывания крови, что делает его привлекательной фармакологической мишенью и одним из самых исследованных ферментов. Тем не менее, детали катион-зависимой активации тромбина до сих пор являются загадкой. В данной работе с помощью методов кластеризации проанализировано все многообразие структур тромбина и выдвинута гипотеза о существовании ранее не описанной ингибирующей водородной связи Ser195 OG - Ser214 O в активном центре фермента. При помощи гибридного КМ/ММ моделирования продемонстрирована зависимость поведения этой водородной связи от наличия катиона натрия. С помощью молекулярного докинга комбинаторных пептидных библиотек продемонстрировано, что появляние водородной связи также изменяет субстратную специфичность фермента. Совокупность наблюдей указывает на то, что конформация тромбина с ингибирующей водородной связью является новым представителем ансамбля \"медленных\" форм фермента.