Warning: Undefined property: Dissovet\Models\Dissertation::$performed_in_place2 in /var/www/application/Models/Dissertation.php on line 326
Диссертация

Диссертация

Бычков Максим Леонидович

Кандидат наук

Статус диссертации

29.11.2023 
Диплом Кандидат наук
20.11.2023 
Решение о выдаче диплома
13.10.2023 
Положительное заключение АК
23.08.2023 
На рассмотрении в АК
13.04.2023 
Положительная защита
14.02.2023 
Объявление опубликовано
09.02.2023 
Принят к защите
06.02.2023 
Заключение комиссии
19.01.2023 
Документы приняты
ФИО соискателя
Бычков Максим Леонидович
Степень на присвоение
Кандидат наук
Приказ о выдаче диплома
№ 1541 от 29.11.2023
Дата и время защиты
13.04.2023 14:00
Место проведения защиты
119991 Москва, Ленинские горы, д.1, стр. 24, биологический факультет МГУ, кафедра биофизики, ауд. «Новая»
Научный руководитель
Люкманова Екатерина Назымовна
Доктор наук
Оппоненты
Скоблов Михаил Юрьевич
Кандидат наук
Остроумова Ольга Сергеевна
Доктор наук Доцент
Шидловский Юлий Валерьевич
Профессор РАН Доктор наук
Место выполнения работы
Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Лаборатория биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов
Специальность
1.5.2. Биофизика
биологические науки
Диссертационный совет
Телефон совета
+7 495 939-02-89

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих причин смертности среди населения как в России, так и в мире. Одной из наиболее выраженных особенностей метаболизма опухолей является закисление внешней среды, поэтому ингибирование молекул, позволяющих опухолям адаптироваться к кислому микроокружению, может стать новой стратегией терапии опухолей. Однако, к настоящему времени не до конца понятно, посредством каких именно молекул опухоли адаптируются к кислому рН микроокружения. Протон-чувствительные каналы семейств ASIC (acid-sensing ion channel) и ENaC (epithelial sodium channel), относятся к большому надсемейству амилорид-чувствительных дегенерин/эпителиальных Na+-каналов (DEG/ENaC). Эти каналы в клеточной мембране имеют структуру гомо- или гетеро-тримеров и являются важными сенсорами рН, которые активируются при его снижении и одними из первых реагируют на закисление внешней среды клеток. Однако, эффекты, возникающие в опухолевых клетках при активации протон-чувствительных каналов семейства DEG/ENaC, вызванной закислением внешней среды, ранее практически не изучались. Также не исследованы эффекты ингибирования протон-чувствительных каналов на развитие опухолевых клеток. В работе показано, что закисление внешней среды стимулирует в опухолевых клетках ток катионов, индуцированный активацией протон-чувствительных каналов семейства DEG/ENaC, содержащих субъединицу ASIC1а. Экспрессия субъединиц ASIC1a, α-ENaC и γ-ENaC каналов DEG/ENaC повышена в опухолевых клетках по сравнению с нормальными клетками и коррелирует с худшим прогнозом выживаемости пациентов с метастатической меланомой и аденокарциномой легкого. Активация протон-чувствительных каналов DEG/ENaC в опухолевых клетках приводит к активации JNK киназы и PI3K/AKT/mTOR сигнального пути, что ведет к усилению деления клеток и увеличивает поверхностную экспрессию ASIC1a, α-ENAC и γ-ENAC субъединиц. Ингибирование ASIC1a-содержащих каналов трехпетельным белком из яда черной мамбы Dendroaspis polylepis мамбалгином-2 препятствует появлению в клетках опухолеспецифических катионных токов и тормозит рост и миграцию опухолевых клеток, не влияя на рост первичных нормальных клеток. Мамбалгин-2 ингибирует фосфорилирование митогенного и про-миграционного транскрипционного фактора SNAI1, уменьшает экспрессию регуляторов Wnt-сигнального каскада CD44 и Frizzled 4, и ингибирует формирование комплекса между циклином D1 и циклин-зависимыми киназами CDK4 и CDK6, что в свою очередь приводит к снижению синтеза ДНК, остановке деления опухолевых клеток и индукции в них апоптоза. Мамбалгин-2 взаимодействует с опухолеспецифическим гетеротримерным каналом, образованным ASIC1a, α-ENAC и γ-ENAC субъединицами протон-чувствительных каналов DEG/ENaC и ингибирует токи через гетеротримерный канал ASIC1a/α-ENAC/γ-ENAC значительно эффективнее, чем через гомотримерный канал ASIC1a. С помощью молекулярного моделирования показано, что мамбалгин-2 образует более устойчивые ионные и полярные/гидрофобные контакты с γ-ENaC(–), а не с ASIC1(–) субъединицей в составе тримерных каналов. Таким образом, мамбалгин-2 может стать новым инструментом для изучения молекулярных механизмов, запускаемых в клетках при активации протон-чувствительных каналов, а также прототипом новых противоопухолевых средств.