Диссертация

Прямая трансляция защиты диссертации будет доступна 14 декабря 2020 года с 12 ч 40 мин по ссылке: http://www.bio.msu.ru/dissertations/view.php?ID=972. Вопросы и запросы на подключение к научной дискуссии в удаленном интерактивном режиме направлять ученому секретарю совета по адресу dkiselevs@mail.ru. АННОТАЦИЯ: Натрийуретические пептиды (НП) – это семейство сходных по структуре и функциям пептидных гормонов, участвующих в регуляции гомеостаза сердечно-сосудистой системы. Среди них НП A- и B- типов (ANP и BNP), секретируемые клетками предсердий и желудочков сердца соответственно в ответ на увеличение нагрузки на миокард, играют ключевую роль в патогенезе сердечной недостаточности (СН). НП стимулируют натрийурез, диурез, снижение кровяного давления, предотвращают гипертрофию миокарда и, таким образом, реализуют кардиопротекторное действие на фоне СН.Расщепление физиологически активных ANP и BNP в кровотоке происходит под действием ряда протеаз, в том числе неприлизина (NEP). Ингибирование NEP является одним из направлений в терапии СН, так как по существующему представлению должно приводить к увеличению уровня биоактивных ANP и BNP в кровотоке и усиливать их благоприятное воздействие на фоне СН.В основе диссертационной работы лежит предположение о том, что протеолитические фрагментов НП, образующихся под действием NEP, могут быть использованы для оценки вклада фермента в деградацию физиологически активных ANP и BNP в кровотоке, а также для выбора пациентов, для которых терапии на основе ингибирования NEP окажется наиболее эффективной. В настоящее время фрагменты НП, образующиеся в результате активности NEP и на фоне его терапевтического ингибирования, не изучены. Также неясно, присутствуют ли такие фрагменты в кровотоке в достаточных для определения концентрациях. Целью данной работы было исследовать протеолитическую деградацию НП ANP и BNP под воздействием NEP, охарактеризовать пептиды, образующиеся в качестве продуктов в ходе протеолиза in vitro и in vivo, а также оценить влияние терапевтического ингибирования NEP на образование этих продуктов в кровотоке человека. В ходе работы были разработаны высокочувствительные методы иммунохимического определения исследуемых фрагментов ANP и BNP человека. С использованием разработанных систем были исследованы продукты протеолитической деградации ANP и BNP под действием неприлизина, охарактеризованы пептиды, образующиеся в качестве продуктов при протеолизе in vitro и in vivo с использованием экспериментальной модели на лабораторных животных, а также оценила влияние терапевтического ингибирования неприлизина на образование этих продуктов у больных СН. При проведении данных исследований был впервые описан ряд новых протеолитических фрагментов ANP и BNP человека, а также продемонстрировано их присутствие in vivo и показан неприлизин-зависимый характер их образования. Охарактеризованные в диссертационной работе протеолитические формы ANP и BNP могут быть использованы для оценки влияния ингибирования неприлизина на уровень физиологически активных натрийуретических пептидов. Результаты данной работы могут быть использованы в дальнейшем в разработке подходов для персонализированной терапии СН.