Диссертация

Целью настоящей работы является разработка препаративно удобных методов получения 4-нитроизоксазолов, направленный синтез производных изоксазола с ампакинной, антимикробной и противораковой типами активности, а также синтез новых флуорофоров и изучение их фотофизических характеристик. С использованием реакции гетероциклизации электрофильных диенов была получена серия бис(5-нитроизоксазолов). С учетом данных компьютерного моделирования был получен 1,4-фениленбис(метилиден)бис(5-аминоизоксазол-3-карбоксилат), который оказался эффективным положительным модулятором AMPA рецептора. Разработан хемоселективный метод синтеза 3-EWG-5-амино-4-нитроизоксазолов на основе реакции нитрования 5-аминоизоксазолов. Показано, что 4-нитро-5-аминоизоксазолы и их производные представляют интерес для разработки препаратов с антибактериальным и противогрибковым действием. Найден новый реагент гетероциклизации α,β-ненасыщенных (арил-/гетарил)винилкетонов – трет-бутилнитрат в смеси диоксан-вода, с использованием которого разработан препаративный метод синтеза 3-арил-/гетарил-4-нитроизоксазолов, позволяющий получать библиотеки соединений с высокими выходами в граммовых количествах. Осуществлен синтез больших серий изоксазосодержащих флурофоров двух структурных типов: 3-арил\гетарил-4-нитро-5-стирилизоксазолов и BF2-комплексов β-дикетонов, проведено систематическое изучение фотофизических свойств полученных соединений и найдены основные закономерности зависимости спектральных параметров (квантовый выход, коэффициент экстинкции и др.) от структуры. Показано, что флуорофоры нового типа на основе изоксазола проявляют сольватохромизм, сенсорные свойства и противораковую активность. Проведен направленный синтез большой серии новых 3-арил-4-ациламино-5-метилизоксазолов в качестве ингибиторов полимеризации белка тубулина. Показано, что производные изоксазола, содержащие триметоксифенильный фрагмент в положении 3 гетероцикла проявляют цитотоксичность по отношению к различным опухолевым клеточным линиям в микромолярной и субмикромолярной концентрации. Показано, что соединение-лидер – (3-метил-N-(5-метил-3-(3,4,5-триметоксифенил)изоксазол-4-ил)бензамид) проявляет цитотоксичность по отношению к андроген-чувствительной аденокарциномы простаты человека (линия LNCaP) в концентрации IC50=0.301 µM и высокую селективность. Продемонстрирована возможность инкапсулирования 5-метил-4-ациламиноизоксазолов в полисахаридные мицеллы-«наноконтейнеры», что представляет интерес для таргетной доставки лекарственных препаратов и улучшения их токсикологического профиля.