Диссертация

Так как ДНК является одной из основных мишеней противоопухолевых препаратов, изучение их влияния на работу ДНК-узнающих факторов и ДНК-оперирующих ферментов представляется особо интересным. Применение в клинической практике химиотерапевтических препаратов, тем или иным образом взаимодействующих с ДНК, может оказывать влияние на метилирование ДНК, осуществляемое ДНК-метилтрансферазами (МТазами). Нарушение профиля метилирования ДНК приводит к серьезным последствиям, включая аутоиммунные заболевания, неврологические расстройства, диабет, а также возникновение и развитие опухолей. В данной работе впервые детально исследовано влияние традиционных и новых противоопухолевых препаратов, обладающих способностью связываться с ДНК или встраиваться в двойную спираль, на функционирование МТазы Dnmt3a-CD in vitro. Наше исследование выявило, что оливомицин А, оливамид, кураксин CBL0137 и доксорубицин ингибируют МТазу Dnmt3a-CD с микромолярными значениями IC50 за счет связывания с ДНК-дуплексами и не образуют комплексов с МТазой. Кроме того, аналог гуанина 6-тиогуанин, как и традиционные нуклеозидные ингибиторы МТаз, также оказывал влияние на метилирование ДНК, причем эффект зависел от положения остатка в CpG-сайте или рядом с ним. На основании результатов работы можно сделать вывод о возможном эпигенетическом вкладе в механизм противоопухолевого действия исследованных препаратов.