Диссертация

Данная работа посвящена дизайну и синтезу новых низкомолекулярных ингибиторов белок-белкового взаимодействия p53-MDM2 на основе диспиропроизводных различных арилиден-замещенных гетероциклических систем, изучению их биологических свойств и механизма действия, а также установлению зависимости «структура-активность». Предполагается, что введение в молекулу двух спиро-сочлененений увеличит конформационную жесткость молекулы ингибитора и как следствие этого, улучшит его взаимодействие с белком MDM2. Цель работы заключается в поиске новых соединений - ингибиторов белок-белкового взаимодействия p53-MDM2, разработке и оптимизации методов их синтеза, а также изучении их цитотоксичности по отношению к опухолевым клеточным линиям различной морфологии. Задачи работы состоят в: 1) разработке и оптимизации подходов к синтезу диспиропроизводных на основе 2-тиогидантоинов, изучении их цитотоксичности in vitro методом МТТ (с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолий бромида), исследовании их локализации в клетке, связывания с белком методом western blott (белковый иммуноблот), исследовании механизма апопотоза; 2) изучении возможности получения энантиомерно чистых диспиропроизводных на основе 2-тиогидантоинов; 3) разработке методов синтеза диспиропроизводных 5-арилиденгидантоинов, изучении их цитотоксичности in vitro методом МТТ, а также исследовании р53-активации; 4) создании синтетических подходов к диспиропроизводным 1,3-оксазолонов, изучении цитотоксичности полученных диспиропроизводных in vitro методом МТТ; ж) получении диспиропроизводных N(3)-незамещенных имидазол-4-онов и изучении цитотоксичности полученных соединений методом МТТ; и) разработке и оптимизации синтетических подходов к синтезу диспиропроизводных на основе 5-арилиденроданинов, изучении цитотоксичности полученных производных методом МТТ.