Диссертация

Предметом исследования являются методы получения низкомолекулярных полипептидных молекул на основе мочевины DCL, способных связываться с ПСМА рецептором. Целью работы является разработка методов стереоселективного синтеза новых полипептидных векторных молекул, содержащих фрагмент DCL для направленной доставки к ПСМА рецептору терапевтических и диагностических агентов различной природы, получение на их основе моно- и бимодальных конъюгатов с терапевтическими препаратами, хелаторами для радионуклидной диагностики и терапии, флуоресцентными метками, и первичное биологическое исследование полученных конъюгатов на возможность применения в диагностике и терапии РПЖ. Методология диссертационного исследования. Целевые соединения были получены с использованием реакций жидкофазного и твердофазного пептидного синтеза, азид-алкинового циклоприсоединения, реакции Штаудингера. Очистка полученных соединений проводилась методами колоночной хроматографии, перегонки, перекристаллизации, экстракции. Структура, состав и чистота полученных соединений определялись методами ТСХ, спектроскопии ЯМР, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, ВЭЖХ-МС. ВЫВОДЫ 1. Разработана стратегия стереоселективного синтеза векторных молекул для доставки к простатическому специфическому мембранному антигену на основе мочевины DCL ((((S)-5-амино-1-карбоксипентил)карбамоил)-L-глутаминовая кислота) с трипептидными линкерами, имеющих в составе амидную и азидную терминальные группировки для последующего присоединения терапевтических и/или диагностических агентов. 2. Предложены методы синтеза новых мономодальных ПСМА-направленных конъюгатов с хелатором DOTA и дипептидным линкером между хелатирующим и векторным фрагментами. 3. Разработан методы синтеза мономодальных ПСМА-направленных конъюгатов, сожеращих биспидиновый фрагмент. 4. Впервые синтезирован бимодальный тераностический конъюгат для доставки к простатическому специфическому мембранному антигену с цитотоксическим предпаратом (доцетаксел) и флуоресцентной меткой (Sulfo-Cy5), Показана общая возможность создания и селективного действия бимодальных конъюгатов для направленной доставки к ПСМА рецептору на основе разработанной молекулярной платформы. 5. Впервые синтезирован бимодальный диагностический конъюгат векторной молекулы на основе DCL для доставки к простатическому специфическому мембранному антигену с хелатирующим агентом (DOTA) и флуоресцентной меткой (Sulfo-Cy5). 6. По результатам первичного биологического тестирования полученных моно- и бимодальных конъюгатов in vitro и in vivo продемонстрирована их селективность и цитотоксичность в отношении ПСМА-положительных клеточных линий.